НАДХ как новое средство для борьбы с митохондриальной дисфункцией
Доклады,  Рапид Энержи

НАДХ как новое средство для борьбы с митохондриальной дисфункцией

Материалы доклада А. Ф. Тарасевича «НАДH as a new treatment for mitochondrial dysfunction» в Зальцбурге в апреле 2018 г.

Каждый из нас, находящийся в этом зале это удивительным образом устроенная, но абсолютно индивидуальная биохимическая фабрика, в которой одномоментно протекает более 10 миллионов биохимических реакций. Каждый из нас – это организм, состоящий из ста триллионов клеток; более 2,5 миллионов различных молекул, из которых более одного миллиона белков, 300 тысяч липидов и сотни тысяч других, простых и сложных соединений.

А вот с «химической точки зрения» наш организм имеет вполне конкретный и понятный состав. И большую часть в каждой клетке занимают три химических элемента: кислород, углерод и водород. Все остальные химические элементы лишь обслуживают взаимодействие «этого трио жизни».

Постоянное поддержание константы этих основных химических элементов на протяжении нашей жизни и является основой самой жизни. А нарушение этого равновесия приводит к заболеваниям и смерти.

Итак. Водород, кислород и углерод – вот основные игроки периодической системы химических элементов, которую открыл Д.И. Менделеев, вокруг которых и сформировалась жизнь на этой планете. И именно в такой последовательности они важны для получения энергии и поддержания жизни в любом живом организме.

А из всех возможных химических реакций для бесперебойного снабжения энергией каждой клетки, эволюционно была выбрана самая энергоемкая реакция – реакция дегидрирования. Только эта реакция позволяет получить максимальное количество энергии из минимально возможного количества субстратов. Именно эта реакция используется для запуска ракет в космос. И именно эта реакция является основа любого взрывного вещества.

Но почему же тогда мы не взрываемся? Дело в том, что в организмах всех живых существ, эта реакция растянута как во времени, так и в пространстве. И это все происходит на ферментных дыхательных комплексах митохондрий, расположенных последовательно на внутренней мембране митохондрий, где и разворачивается главная биохимическая реакция эволюции, в результате которой и образуется энергия для жизни каждого живого существа на этой планете.

Хочу напомнить всем первый закон термодинамики – Энергия вселенной не может ни создаваться, ни исчезать. Энергия вселенной постоянна. Она может превращаться из одной формы в другую. Таким образом, энергия пищи и энергия кислорода в реакции дегидрирования (энергия взрыва) на ферментных комплексах дыхательной цепи, расположенных на внутренней мембране митохондрий, превращается в «энергетическую валюту организма», в молекулы АТФ.

«Срок жизни» одной такой молекулы не более 5 сек. Практически сразу после синтеза она распадается, на АДФ и фосфат, отдавая выделившуюся энергию клетке для осуществления жизнедеятельности. Затем молекула АДФ возвращается в цитозоль митохондии для того, чтобы вновь присоединить фосфат, то есть запастись энергией и вновь передать эту энергию нуждающимся компартментам (органеллам) клетки. За одну минуту каждая молекула может сделать минимум десять таких превращений. А за сутки, каждый из нас синтезирует и тратит от 40 до 60 кг АТФ. Как это ни странно, но ни эволюция, ни Бог – не предусмотрели в организме живых существ отдельного органа, который бы отвечал за образование и обеспечение энергией все те миллионы биохимических реакций, которые происходят в наших организмах в настоящий момент. Поэтому клетка вынуждена была решать эту задачу самостоятельно, что и привело к симбиозу между бактериями, которые сейчас называются митохондриями, и древней ядерной клеткой. Этот великий симбиоз и привел к зарождению жизни на этой планете два с половиной миллиарда лет назад. Количество митохондрий в клетках различно – от 10 до 10.000 штук. Масса митохондрий 3-4 кг.

Для поддержания жизни каждой клетки необходима энергетическая валюта – АТФ, которая синтезируется из макроэргов пищи (жиров, белков и углеводов) при взаимодействии с кислородом. И большая часть этих взаимодействий происходят в митохондриях – энергетических станциях клетки. Но, к сожалению, с возрастом происходят нарушения в митохондриях, что снижает их производительность в производстве АТФ, что неминуемо отражается на здоровье и приводит к старению, болезням и смерти.

Что же происходит с возрастом в организме человека? Теория старения, которая носит название свободно радикальная теория, предложенная Денхамом Харманом и которой уже известна почти 70 лет, и, с каждым годом только пополняется все новыми данными, говорит о накоплении повреждений в организме и в митохондриях с возрастом. А теперь, давайте посмотрим на эти процессы с точки зрения энергообразования, то есть эффективности работы митохондрий прежде всего по производству АТФ.

Итак. На всех трех этапах катаболизма происходит снижение эффективного соотношения поставки в митохондрии макроэргов в виде моносахаридов (глюкозы), жирных кислот и аминокислот и кислорода.

Первый этап катаболизма, во время которого белки, липиды и углеводы пищи превращаются в моно вещества, с возрастом подвергается следующим изменениям. Нарастающая ферментопатия и возрастные нарушения (снижение) образования ферментов пищеварительной приводят к тому, что уже на этом этапе нарушается поставка макроэргов для получения энергии.

Дальше больше. Возраст зависимое тотальное повреждение микробиоты, сопровождающееся снижением коменциальной микрофлоры и ростом патогенной, лишь только дополняет первую – пищеварительную проблему, автоматически запуская другие патологические механизмы развития возрастных заболеваний. Совершенно недавно обнаруженная и доказанная взаимосвязь между митохондриальным пулом организма хозяина и микробиотическим пулом тонкого кишечника. Доказано, что повреждение последнего приводит к изменениям в работе митохондрий всего организма. Эти изменения происходят как на уровне угнетения активности первого и второго ферментных комплексов дыхательной цепи, так и в виде резкого уменьшения концентрации НАД+/НАДХ в цитозоле митохондрий.

Это, в свою очередь, очень быстро отражается на проницаемости эпителия тонкого кишечника, как главного «защитника» организма от агрессии окружающей среды. Даже незначительное снижение оксигенации эпителия тонкого кишечника, возникающая вследствие снижения капиллярного кровоснабжения, и, как следствие, нарастающей возраст зависимой тканевой гипоксии и увеличения эндотоксической нагрузки на эти клетки, мгновенно отражается на активности и эффективности работы митохондрий в этих клетках. А снижение концентрации НАД+/НАДХ и, как следствие, продукции АТФ в этих клетках резко снижает эффективность эпителиального барьера тонкого кишечника. Ведь через пищу мы больше всего контактируем с окружающим миром. За свою жизнь, каждый из нас, съедает до 70 тонн пищи, которая является чужеродным патогенным и антигенным материалом с точки зрения нашей иммунной системы. И границей, отделяющей нашу внутреннюю постоянную среду от внешнего мира, является эпителий тонкого кишечника, толщиной в одну клетку, с жизненным циклом в четыре дня. Постоянная «пищевая агрессия» приводит к повреждению столь тонкого защитного слоя, которая проявляется синдромом раздраженного кишечника или синдрома протекающей кишки.

И не удивительно, что следствием этого является повышенная ответная иммунная реакция, а именно ее гуморальной части в виде патологически избыточного производства антител, особенно IgG, которая пытается нейтрализовать патологическую проницаемость продуктов из тонкого кишечника в кровеносное русло. Такое состояние слизистой тонкого кишечника, растянутое на годы, приводит к истощению и последующему срыву работы иммунной системы, которая проявляется в виде аутоиммунных заболеваний.

На втором и третьем этапах катаболизма возникают следующие возраст зависимые повреждения и «препятствия» к адекватному потребностям производству АТФ: это и прогрессирующее во времени доза зависимое повреждение межклеточного матрикса, прежде всего продуктами жизнедеятельности микробиоты тонкого кишечника, известного как эндотоксины и за счет гликирования белков матрикса.

Также происходит повреждение мембран самих клеток, возникающие как следствие активации перекисного окисления липидов, как следствие избыточного образования ROS в митохондриях. Инсулинорезистентность, как защитная реакция клетки на постпраниальную гипергликемию вносит свой вклад в развитие патологического процесса.

Цитоплазматический стресс клетки, как результат дефицита АТФ приводит к резкому снижению процессов катаболизма и анаболизма в цитоплазме клетки, что также ухудшает функционирование всех компартментов клетки.

И в самих митохондриях неизбежно происходят защитные и адаптационные механизмы, на постпрандиальную гипергликемию, которые снижают эффективность их работы, прежде всего по производству АТФ, но которые позволяют им выжить, подстроившись под тот тип питания, который преобладает у данного человека. И прежде всего страдает как количество НАД+/НАДХ.

Всё вышеперечисленное приводит к резкому снижению выработки АТФ митохондриями, что тут же отражается на функционировании клеток, тканей, органов. Митохондриальная дисфункция приводпт к развитию внутриклеточных патологических процессов, в виде избыточной продукции ROS, RNS и развитию клеточного, а затем уже и системного, оксидативного стресса.

Как мы помним, для получения АТФ митохондрии должны получать не только макроэрги (углеводы и жиры), чтобы иметь адекватное количество и правильное соотношение НАД+/НАДХ, но и достаточное количество кислорода. А что же происходит с газотранспортными системами организма с возрастом? Ведь митохондрии крайне чувствительны к минимальным колебаниям кислорода на своей внутренней мембране. И более того, за 2,5 миллиарда лет для них ничего не изменилось. У них, как и было в те древние времена, на внутренней мембране 0,01 % кислорода и 6% углекислого газа, так и сохранилось сейчас. Организм делает всё возможное, чтобы поддержать эти жизненно важные константы. И нашим митохондриям абсолютно безразличны наши технические, информационные и прочие революции.

Но, с возрастом, и как следствие со сниженной нашей физической активностью, в первую очередь страдает микроциркуляторное русло, что системно нарушает поставку кислорода в ткани. Повреждаются гормональные, гуморальные и ауторегуляторные механизмы микроциркуляторной оксигенации тканей.

Изменение диаметра артериальных сосудов, вследствие отложения холестерина, лишь только усугубляют эту ситуацию, приводя к драматическим последствиям с оксигенацией тканей, во все более молодом возрасте.

Возраст и энергозависимое снижение концентрации оксида азота в эндотелии артериального русла, известное как эндотелиальная дисфункция, наряду со снижением эластичности сосудистой стенки, фатально нарушают адаптационный вазодиляторый эффект, что критически усугубляет микроциркуляцию и приводит к нарастанию тканевой гипоксии, особенно при возникновении повышенного запроса в поставке кислорода в мышечную ткань при минимальной физической нагрузке.

А недостаток внеклеточного АТФ, участвующего в регуляции сосудистого тонуса через пуринэргические рецепторы (Р2X, P2Y), лишь только ухудшает положение дел с адекватной регуляцией сосудистого тонуса и, как следствие, с доставкой кислорода к митохондриям клеток в органах и тканях.

Кроме этого, страдает и кислородо-транспортная функция самих эритроцитов. Избыток простых углеводов в нашей ежедневной пище приводит к тому, что постпрандиальная гипергликемия являясь пусковым механизмом гликирования, повреждает кислородо-транспортную функцию гемоглобина, что в конечном итоге приводит к нарастанию тканевой гипоксии.

Снижение поступления кислорода в ткани, а точнее в цитозоль митохондрий, приводит к активации эритропоэза, как одного из компенсаторных механизмов восстановления оксигенации и поддержания сатурации крови в физиологических значениях. При этом, даже небольшой (физиологический) избыток эритроцитов, на фоне имеющейся гиподинамии, мгновенно отражается на реологических свойствах крови, делая ее более вязкой. К этому эффекту тут же присоединяется эффект «слайджирования», что только усугубляет ситуацию по перемещению крови в циркуляторном русле.

Страдают и функции самого эритроцита. Прежде всего ухудшаются две его важнейшие физико-химические функции: деформируемость и эластичность.

Дело в том, что нормальные размеры эритроцита в 2 раза больше нормальных размеров капилляров. А для того, чтобы эритроцит прошел через капилляр, он должен принять «веретенообразную» форму, тем самым совместив свои размеры с размерами капилляров. Это необходимо для того, чтобы в капилляре осуществился газообмен: углекислый газ, пришедший в интерстициальное пространство из митохондрий клеток вытеснил кислород из гемоглобина, тем самым осуществив газообмен, работающий на разнице градиентов концентрации.

Но и это еще не всё. Прореагированные иммунные комплексы IgG c интолерантными продуктами питания и продукты распада микробиоты тонкого кишечника, фиксируясь на транспортных рецептарах мембраны эритроцитов, лишь только ухудшают деформируемость и эластичность.

Кроме того, фиксация большого количество иммунных комплексов увеличивает физические размеры эритроцитов, тем самым еще больше затрудняя транс капиллярное перемещение последних. Такие эритроциты, вместе с гемоглобином, наполненным кислородом, вынуждено попадают в венозное русло по артерио-вензным шунтам.

Все это приводит к ухудшению тканевой перфузии и нарастанию тканевой гипоксии.
Что же происходит в митохондриях во время гипоксии? Как известно, концентрация кислорода на внутренней мембране митохондрий, а точнее на ферментных комплексах дыхательной цепи, является определяющей для выбора пути энергообеспечения каждой клетки. В биохимии это называется метаболической развилкой.

И если парциальное напряжение кислорода меньше 7-10 мм.рт.ст., то митохондрии «выключаются» из процесса энергообразования и клетка переходит на более древний, но менее эффективный, с точки зрения длительности работы, процесс получения энергии. Клетка обеспечивает себя энергией с помощью анаэробного гликолиза. При этом она резко теряет в производительности АТФ, и, как следствие, ухудшает все свои регуляторные функции. Так, если при достаточной окислении из одной молекулы жирной кислоты получается 146 молекул АТФ, то при субклеточной гипоксии, которая вынужденно переводит на анаэробное окисление, из одной молекулы глюкозы получается только 2 молекулы АТФ плюс появляются побочные продукты этого процесса — лактат и протоны.

Переход клетки на анаэробный гликолиз приводит к увеличению потребления глюкозы, патологическому снижению рН клетки и к развитию внутриклеточного метаболического ацидоза, за счет избыточного накопления молочной кислоты и протонов. Клетка, спасаясь от гибели, выводит избыток лактата через лактатные шутны, но от избытка протонов она избавиться не может. Но самые драматические события развиваются в самих митохондриях. Недостаток поступления молекул кислорода в митохондрии, как конечного акцептора свободных электронов, перемещающихся по ферментным комплексам электроно транспортной цепи, приводит к резкому увеличению ROS, что тут же сказывается как на производстве АТФ и гомеостазе самих митохондрий, так и на гомеостазе клетки. При этом страдает еще одна жизненно важная, для воспроизводства АТФ в клетках, константа. Соотношение НАД+/НАДХ. Нарастающая тканевая и, как следствие, митохондриальная гипоксия приводит к резкому уменьшение концентрации и нарушению соотношения НАД+/НАДХ, что катастрофическим образом усугубляет ситуацию, запуская каскад вначале адаптационных, а затем уже и патологических процессов, как внутри митохондрий, так и в цитоплазме клеток.

Как следствие этих патологических процессов, развивающихся на фоне нарастающей гипоксии и дефицита НАД+/НАДХ, происходит нарастание ROS в цитозоле митохондрий, что тут же необратимо повреждает митохондриальную ДНК.

Это, в свою очередь, незамедлительно сказывается на производительности митохондрий в процессе производства АТФ, с одной стороны и к запуску каскада процессов перекисного окисления липидов в клетке, с другой.

Разворачивающиеся во времени и пространстве клетки вышеописанные патологические процессы, рано или поздно, в зависимости от эффективности эндогенной антиоксидантной защиты, приводят к развитию оксидативного стресса Free Radical Oxidative Stress, роль которого трудно переоценить при развитии практически любой хронической патологии.

Тактика и стратегия корректирующих мероприятий

Что же делать? Наиболее эффективной стратегией восстановления интегрального энергогомеостаза клеток, органов и организма в целом является комплексная стратегия, которая одновременно воздействует на большинство патологических вышеописанных механизмов, которые привели к развитию патологических биохимических процессов.

Первым шагом или «неотложной помощью» в восстановлении адекватной работы митохондрий, даже при сохраняющейся гипоксии, с моей точки зрения, являются абсолютно эффективное действие – назначение пациенту НАДХ. Дело в том, что количество и соотношение НАД+/НАДХ является самым узким местом аэробного метаболизма, и оно страдает в первую очередь.

Несколько слов о НАД+/НАДХ. Молекула, являясь кофактором, очень легко окисляется и восстанавливается, тем самым удерживая в состоянии гомеостаза жизненно важные биохимические молекулы, в большей степени ферменты.

Стандартный электродный потенциал НАД+/НАДХ составляет − 0,32 вольт, что делает НАДХ сильным восстановителем. Представленная выше реакция легко обратима, при этом НАДХ восстанавливает другую молекулу, а сам окисляется до НАД+. Кофермент может длительно циклично переходить из окисленного состояния в восстановленное, при этом расходования кофермента не происходит.

Помимо его роли как кофермента в окислительно-восстановительных реакциях, НАД+ является важным сопутствующим кофактором для трех классов ферментов:

  • сиртуины (SIRT),
  • аденозиндифосфат (ADP) -трансферазы (АРТ) и поли (ADP -рибоза) полимеразы (PARP)
  • циклические синтазы ADP-рибозы (cADPR) (CD38 и CD157).

НАД+ потребляется этими ферментами и непрерывно деградируется.

Снижение концентрации НАД+ способствует процессу старения и патогенезу хронических заболеваний. Имеет право на существование идея о том, что добавка НАД+ защищают от старения и связанных с ним хронических заболеваний. Опубликованные эксперименты также повышают ожидания того, что добавка НАД+ может быть полезна при нормальном старости человека. Хотя такая перспектива явно захватывающая, наше понимание НАД+ метаболизм и его регуляция во время старения у людей остаются фрагментарными.

Известно, что существует возраст зависимое снижение НАД+/НАДХ, что также отражается на интегральном гомеостазе организма.

Снижение концентрации НАД+/НАДХ ведет не только к снижению образования АТФ в митохондриях, но и к каскаду метаболических и биохимических проблем, которые затрагивают большинство органов и систем.

Возрастному пациенту, с признаками хронической субклинической тканевой гипоксии (и митохондриальной дисфункцией) необходимо дать дополнительное количество экзогенного НАДХ. Для этого я использую препарат, разработанный профессором Биркмаером, который зарекомендовал себя как эффективный восстановитель работы митохондрий. Хотя и практический опыт использования препарата НАДХ у меня небольшой, но я вижу большие перспективы использования этого препарата в клинической практике, в реабилитации и превенции.

Параллельно с приемом препарата НАДХ я назначаю физическую нагрузку, индивидуально дозированную по лактату периферической крови. Только эти два мероприятия уже приведут к снижению патологических проявлений гипоксии, что выразится в активации окислительного фосфорилирования, что в биохимии называется «гипоксическим парадоксом». Смысл его заключается в том, что адекватно подобранная и терапевтически дозированная физическая нагрузка, в сочетании с достаточной концентрацией НАД+/НАДХ, приводит к не только к активации окислительного фосфорилирования, но и к запуску митохондриогенеза, через стимуляцию выработки коактиватора транскрипции PGC-1a.

Вторым шагом будет оптимизация пищевого поведения пациента и резкое уменьшение количества простых углеводов в поступающей пище. Дело в том, что митохондрии «подстраиваются» под пищевые предпочтения хозяина. Это проявляется взаимным обратимым угнетением первого или второго ферментного комплекса дыхательной цепи. Но это еще не все. Дело в том, что получая энергию преимущественно из углеводов, на первом дыхательном комплексе, в митохондриях образуется ROS в несколько раз больше, чем при окислении жиров, которое начинается со второго дыхательного комплекса. Это и есть так называемое правило каскада Чанса – Ленинджера, зная которое можно сознательно регулировать уровень ROS в своих митохондриях. Таким образом, снижая поступление простых углеводов и увеличивая поступление «правильны» жиров (среде и коротко цепочечные жирные кислоты) мы не только ликвидируем дефицит АТФ в клетке, но и активируем митохондриогенез, что в обязательном порядке отразится как на жизнедеятельности клетки, на ее функции и на состоянии здоровья в целом.

Третьим шагом будет обязательная коррекция микробиотического пула тонкого кишечника, как активнейшего иммунно-гормонального экзогенного транзиторного органа, оказывающего прямое и непосредственное влияние на митохондриальный пул нашего организма.

Четвертым шагом будет биохимическое определение напряжения оксидативного стресса, особенно понимание процессов митоптоза, активности перекисного окисления липидов и резервов эндогенных антиоксидантов.

И в заключение практические примеры пациентов, которые отважились отказаться от фармакологической поддержк,и и в результате наших совместных усилий были достигнуты следующие, с моей точки зрения, ошеломляющие результаты. Пациент мужчина, 40 лет. Обратился впервые. На момент обращения не было установлено диагнозов, и, как следствие, не было никакой терапии. За четыре месяца комплексной вышеописанной программы были достигнуты такие результаты.

Второй пример. Пациентка, 64 года, обратилась ко мне по поводу снижения веса, который был противопоказанием для ортопедической операции. На момент первой встречи пациентка находилась на гипотензивной, гиполипидемической, гипогликемической терапии. За восемь месяцев удалось откорректировать базовые биохимические процессы, что позволило прекратить прием фармакологических препаратов.

Хочу выразить надежду, что своевременная и эффективная коррекция митохондриальной дисфункции может оказаться тем дополнительным мероприятием в стандартном лечении хронических заболеваний, которое приведет к не только к снижению проявлений этих заболеваний, не только к длительной ремиссии, но и возможно к выздоровлению. Спешите делать добро митохондриям — и они ответят тем же всему организму.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *